La neutropenia congénita severa es una inmunodeficiencia primaria caracterizada por neutropenia severa persistente y deficiencia de neutrófilos maduros, con un espectro de presentación que varía desde infecciones leves hasta anormalidades cardiacas . Se asocia a defectos genéticos la subunidad 3 catalítica de la glucosa 6 fosfato (G6PC3), entre otros. Esta fosfatasa tiene un importante rol en la gluconeogénesis, glucogenólisis y genera apoptosis del neutrófilo. Es de herencia autosómica recesiva y se presenta con defectos cardiacos estructurales, anormalidades urogenitales, sordera y angiectasia venosa. A nivel inmunológico, afecta la diferenciación mieloide, quimiotaxis y producción de radicales libres de oxígeno. Presentamos el caso de dos pacientes pediátricos masculinos, con antecedentes de consanguinidad, en quienes destaca primer evento infeccioso antes de los 4 meses, asociado a neutropenia grave. Ambos casos comparten dismorfias menores, pancitopenias, hipertensión pulmonar, alteraciones de sistema nervioso central e Inmunológicamente: Inmunoglobulinas normales, citometría de flujo T-B-NK+, infecciones recurrentes. Ambos ameritaron inicio de G-CSF e inmunoglobulina, sin embargo el primer paciente continuaba con diarrea crónica y falla para ganancia ponderal, por lo cual se sospechó enfermedad inflamatoria intestinal, se inició tratamiento esteroideo y Mesalazina, con importante mejoría. En la secuenciación se identificó en ambos casos la variante p.Phe71fs en el gen G6PC3, homocigota y en el primer paciente se identificaron más variables a nivel de TNFRSF13B, DOCK8, FANCF, IL12RB2, IL7 y RAG1, las cuales no se descarta puedan estar ocasionando una mayor complejidad del cuadro. Actualmente se encuentran en protocolo de transplante. En nuestros dos pacientes pediátricos se presentó clínica variable y especialmente en el primer caso, una asociación entre múltiples genes con variantes hasta el momento de significado incierto, pero sí con una evolución más tórpida, por lo cual se debe explorar y ampliar el conocimiento en estas para determinar un mejor pronóstico y considerarlo en pacientes con una clínica similar.